Curar el cáncer: ¿por qué todavía no lo hemos conseguido?

Al igual que no es fácil explicar por qué por el momento no se ha conseguido solucionar el problema de obesidad, tampoco es nada sencillo explicar por qué no se puede curar el cáncer. Ambos son problemas muy complejos que solventaremos con soluciones complejas.

El cirujano oncológico David Gorski publicó en la web Science Based Medicine un post sobre el tema, precisamente titulado Why haven’t we cured cancer yet? , que he decidido traducir libremente.


"¿Por qué todavía no hemos curado el cáncer? 

Si somos capaces de poner un hombre en la luna, ¿por qué no podemos curar el cáncer? Si hemos conseguido obtener energía del átomo, ¿por qué no podemos curar el cáncer?

¿Cuántas veces has escuchado estas preguntas, o variantes de las mismas? ¿Cuántas veces te has hecho esta pregunta a ti mismo? A veces, incluso yo me hago esta pregunta. El sábado fue el segundo aniversario de la muerte de mi suegra de un tipo particularmente terrible de cáncer de mama, y, a pesar de que soy un cirujano de este tipo de cánceres, todavía me pregunto por qué no había nada en el arsenal de la ciencia de la medicina para evitarle varios meses de decadencia seguidos de una muerte desagradable. Es por eso que, al menos para mí, el momento de la publicación del estudio sobre el genoma del cáncer de próstata en la revista Nature (y que se resume en esta noticia) era particularmente apropiado. Realizado como parte del Proyecto Genoma del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, el estudio llevó a cabo la secuenciación del genoma completo de siete cánceres de próstata avanzados y agresivos. Los resultados revelaron lo que puede describirse como un "choque de trenes".  Yo lo describiría como si alguien hubiera lanzado una granada en miniatura en el núcleo de una célula epitelial de próstata. En breve entenderás lo que quiero decir.


Por supuesto, a pesar de que esa imagen te da una idea del caos cromosómico en el corazón de las células del cáncer de próstata, es inexacta en lo que respecta a una explosión repentina, después de la cual ocurre el daño. Si hay una cosa que sabemos sobre el cáncer es que en la mayoría de los casos se necesitan muchos años para que una célula normal progrese a una célula cancerosa plenamente capaz de metástatizar y matar a su huésped. He escrito anteriormente en detalle acerca de la complejidad del cáncer, e incluso he señalado antes que cuando el presidente Nixon lanzó la "guerra contra el cáncer" hace 40 años, los científicos no tenían idea de lo difícil que sería. De hecho, antes de hablar sobre el estudio actual, es probable que sea útil reiterar un poco por qué, con objeto de poner el estudio en contexto.

El cáncer no es una sola enfermedad, y los cánceres son diferentes

Es probable que esta frase sea ya tediosa para los lectores y creedme, a veces me resulta tedioso repetirla, pero hay que decirlo: El cáncer no es una sola enfermedad. Es cientos de enfermedades. Aunque hay muchos temas en común, como la pérdida de la capacidad de respuesta a las señales de crecimiento, lo que resulta en una capacidad de crecimiento sin control. Otras capacidades comunes de las células cancerígenas incluyen la omisión de la muerte celular programada (apoptosis), induciendo al tejido circundante a proporcionar un suministro de sangre (angiogénesis), el eludir el sistema inmune, y la invasión de los sistemas sanguíneos o linfáticos para viajar a otro lugar en el cuerpo e instalarse en otros órganos, como el hígado, los pulmones o los huesos. Aunque hay cuestiones moleculares comunes por las cuales los cánceres hacen todo esto, los cánceres individuales adquieren estas "habilidades" de muchas maneras diferentes.

Incluso los cánceres que se originan a partir del mismo tipo de células pueden ser bastante diferentes. Por ejemplo, el cáncer de mama que mató a mi suegra era una variante rara de células, que es bastante diferente del carcinoma ductal invasivo más común, receptor de estrógeno y progesterona. De hecho, incluso dentro de los cánceres individuales, diferentes poblaciones de células pueden ser muy diferentes. En muchos tumores sólidos hay células a las que se considera"células madre". Personalmente, considero que este término es poco apropiado y no me gusta porque estas células no son realmente pluripotentes, y los tipos de células en las que se puede diferenciar son bastante limitadas. Por otra parte, esta nomenclatura también ha hecho que el concepto de célula madre en el cáncer sea científicamente más controvertido de lo que debería ser. De lo que realmente estamos hablando es de una relativamente pequeña población de células en muchos tumores que se renuevan interminablemente y que son, en general, resistentes a la quimioterapia. En ratones, estas son las únicas células que en realidad puede formar un nuevo tumor cuando se trasplantan en un nuevo ratón, y estas son las células que parecen ser responsables de una recaída después de la quimioterapia y la radiación. De hecho, la progresión del cáncer puede ser vista como el resultado de un caso de evolución, en el que las células tumorales que sobreviven a la selección son las que se convierten en mejores en hacer todas las cosas que las células tumorales tienen que hacer para evadir las defensas del cuerpo y superar las señales de control del crecimiento.

Uno de mis ejemplos favoritos de cómo la progresión del cáncer puede ser explicada mediante principios evolutivos fue un estudio de cáncer de esófago de Carlo Maley, investigador en el Instituto Wistar, que se publicó hace casi cinco años. En esencia, Maley aplica principios de biología de poblaciones, específicamente el Índice de Diversidad de Shannon, para predecir qué casos de esófago de Barrett (una afección precancerosa en la que las células que revisten el esófago inferior cambian debido a la inflamación crónica, hasta parecerse a las células que recubren el interior del estómago) son más propensos a desarrollar cáncer esofágico invasivo.

No sólo el cáncer no es una sola enfermedad, además los cánceres individuales se componen de múltiples clones diferentes de células cancerosas que bajo la presión selectiva son cada vez más invasivos y mortales. Viéndolo de esta manera, es un milagro que no muramos todos de cáncer. Prácticamente todos tenemos pequeños focos de cáncer dentro de nosotros, como he señalado antes. Sin embargo, la mayoría no lo desarrollamos ni terminamos muriendo por ello, a pesar de que el cáncer es, junto con las enfermedades del corazón,  la causa número uno de muerte en las sociedades industrializadas. Afortunadamente, los pasos que se requieren para que llegue a ser mortal son complicados y numerosos, y las defensas de nuestro cuerpo formidables.

Los mecanismos de la carcinogénesis no son simples

Vamos a hacer un viaje en una máquina del tiempo a hace 40 años, la época en que Nixon firmó la Ley Nacional del Cáncer de 1971. Yo era un niño, y la biología molecular estaba en su infancia. Pocas de las herramientas fantásticas que los científicos dan por sentadas hoy en día cuando se trata de estudiar genes y proteínas y cómo interactúan, ni siquiera existían. La reacción en cadena de la polimerasa-PCR (una técnica de biología molecular cuyo objetivo es obtener un gran número de copias de un fragmento de ADN particular), al menos, tal y como la conocemos ahora, no se descubriría hasta 12 años después y no se generalizaría hasta finales de 1980 y principios de 1990. (Casi 20 años después, todavía me río entre dientes al recordar el monstruo de una máquina de PCR, la única en nuestro departamento, que de vez en cuando traté de usar en la escuela de posgrado. Ocupaba la mejor parte de una mesa de trabajo). En 1971, el primer oncogén descubrierto, src, se había reportado el año anterior, y aún no se había descubierto  que los oncogenes eran protooncogenes defectuosos; es decir, los genes implicados en el crecimiento celular y que se encuentran mutados en cánceres. Ese descubrimiento no vendría hasta 1976. Los genes supresores de tumores no fueron descubiertos hasta casi 10 años después, cuando el gen del retinoblastoma (Rb) se caracterizó en 1986. Un aún más famoso gen supresor de tumores p53 (o TP53), se había descubierto en 1979, pero en un principio se había pensado que era un oncogén. Burt Vogelstein demostró su función como un gen supresor de tumor en 1989, y en última instancia demostró ser un gen crítico para responder al daño del ADN. Ese viaje de diez años desde a un oncogén a un supresor tumoral se describe en detalle aquí. Una lectura interesante para ver cómo un concepto científico puede cambiar a medida que aparecen nuevas evidencias.

Así, durante los primeros 25 años más o menos después de la Ley Nacional del Cáncer de 1971, todo giraba en torno a los genes y mutaciones. La idea que comenzó a surgir fue que los oncogenes impulsaban el crecimiento del tumor en paralelo a la pérdida de la actividad del gen supresor de tumores. Esto parecía encajar muy bien con la hipótesis de "dos aciertos" de Alfred G. Knudson, que afirmó que no sólo hacían falta "aciertos" en los oncogenes para causar cáncer, también eran necesarios en los supresores de tumores. Más tarde, Burt Vogelstein desarrolló un modelo de carcinogénesis de múltiples etapas que requiere de al menos seis mutaciones:

Como puedes ver, las cosas se estaban poniendo bastante complicadas. Aun así, en base a lo que sabemos ahora, los modelos cada vez más sofisticados, incluso el de Vogelstein, han resultado demasiado simplistas. Lo hemos descubierto durante la última década más o menos, ya que, con el advenimiento de los perfiles de expresión génica (también conocidos como "chips de genes" o "microarrays de ADNc") a finales de 1990, se hizo posible medir el nivel de expresión de miles de genes al mismo tiempo. Antes de eso, no teníamos el poder computacional o la tecnología necesaria para hacer esto, pero sobre la última década se ha vuelto más evidente que nunca que no son genes individuales los que principalmente determinan el cáncer, ni siquiera un puñado de genes , sino cientos o incluso miles de genes que forman redes complejas de interacciones. Además, alrededor de 1998 se descubrió que existe una nueva clase de ARN, conocida como microRNAs (miRNAs), que regulan la expresión génica. La evidencia más reciente sugiere que los patrones de expresión de genes miARN en realidad podrían decirnos más acerca de cómo se desarrolla el cáncer de todos los perfiles de expresión génica los porque los miRNAs individuales a menudo regulan la expresión de cientos de genes.

Y todavía ni siquiera he entrado en profundidad en la secuenciación de genomas enteros, o en las alteraciones metabólicas que caracterizan a los cánceres y que les permiten crecer donde las células normales no pueden, trastornos que son probablemente tan fundamentales para el proceso de la carcinogénesis como las alteraciones genéticas.

Por lo tanto, unificando todo tal y como lo entendemos hoy en día, diríamos que las células cancerosas no sólo tienen mutaciones que dan lugar a la expresión no regulada de oncogenes y supresores de tumores, además estos cambios son el resultado de la alteración de la expresión de cientos de genes, y en diferentes tipos de cáncer serán diferentes baterías de genes y miRNAs, que estarán en mal estado de diferentes maneras. De hecho, en los tumores individuales, habrá diferentes poblaciones de células con diferentes conjuntos de genes y miRNAs en mal estado de diferentes maneras. Para colmo, como un tumor progresa, tiende a ser más heterogéneo, lo que significa que el número de diferentes poblaciones de células tiende a aumentar. Viéndolo de esta manera, es increíble que hayamos sido capaces de hacerlo tan bien como lo hemos hecho, desarrollando diversas formas de terapia "dirigida" a dianas moleculares específicas individuales en las células cancerosas o a una clase de ellas. Gleevec®, por ejemplo, ha sido sorprendentemente exitoso como un agente orientado dirigido contra varios miembros de una clase de enzima conocida como tirosinas quinasas, y mediante ese mecanismo se ha tenido éxito como tratamiento para los tumores del estroma gastrointestinal y ciertos tipos de leucemia . Incluso el antiguo tamoxifeno es una terapia dirigida al receptor de estrógeno, y todavía sigue siendo un pilar del tratamiento para los cánceres con receptores positivos de estrógeno que a día de hoy, dentro de una nueva clase de fármacos conocidos como inhibidores de la aromatasa.

Por desgracia, en este gran esquema, relativamente pocos tumores son sensibles a los ataques de los agentes individuales.

El genoma del cáncer de próstata

Volviendo al estudio del que hablábamos al inicio, ¿qué nos dice? Básicamente, los científicos que trabajan en el Instituto Broad, Weill Cornell Medical College, el Instituto Weizmann de Ciencias, Universidad de Yale y la Universidad de Harvard secuenciaron completamente el genoma completo de siete diferentes cánceres de próstata y catalogaron las anormalidades encontradas al comparar el genoma en el cáncer de próstata con el encontrado en las células blancas de la sangre de cada paciente, que se utilizaron como control. Por supuesto, esto es lo que se conoce como un estudio "de generación de hipótesis" (también conocido como una "expedición de pesca" para los más inclinados al menosprecio). Personalmente, no tengo problemas con "expediciones de pesca", porque sin ellas no tendríamos hipótesis para probar. de cualquier forma, este tipo de expedición de pesca es un estudio en el que, casi sin importar lo que encuentren los científicos, se puede aprender algo útil sobre el cáncer de próstata. Es cierto que puede no ser el tipo de conocimiento que se puede traducir en una terapia rápidamente. De hecho, yo habría predicho que casi con total seguridad este no sería el tipo de conocimiento que daría lugar a una rápida mejora en el tratamiento del cáncer de próstata, y los resultados de este estudio lo confirman. Pero lo que sí muestra es en qué mal estado tiende a estar el genoma de las células cancerígenas.

¿Qué es lo que encontraron los investigadores? Reordenamientos y translocaciones. Montones y montones de reordenamientos intracromosomales y translocaciones intercromosomal. De hecho, se encontraron con una mediana de 90 reordenamientos y translocaciones por genoma del cáncer (rango: 43-213). Incluyeron una bonita imagen para representar los reordenamientos. Conocido como "gráfico Circos", muestra la localización genómica en el anillo externo y el número de copias cromosómicas en el interno (rojo, copias positivas; azul, copias negativas). Las translocaciones intercromosómicas y los reordenamientos intracromosomicos se muestran en púrpura y verde, respectivamente. (click en la imagen para ir a la página web de Nature y ver la imagen en tamaño completo):

Estos reordenamientos eran, como he señalado, tanto dentro de los cromosomas (intracromosómica) como entre los cromosomas (intercromosómicosl). Estos están representados en la figura siguiente (de nuevo, haga clic en la figura para ver la versión en tamaño completo):

El panel A muestra una imagen idealizada de cómo funcionan estas translocaciones, con roturas cromosómicas y refusiones con piezas de otros cromosomas. No es necesario entrar en detalles, únicamente señalar que en los paneles B y C vemos que los puntos de rotura tienen una preocupante propensión a encontrarse exactamente en el centro de los genes importantes, como los supresores de tumores. Por ejemplo, en PR-2832, los puntos de rotura aparecen en el centro de TP53 y ABL1. En otros tumores, los investigadores encontraron reordenamientos recurrentes relacionados con CADM2 y PTEN. PTEN es un gen supresor tumoral conocido, a diferencia de CADM2 (molécula de adhesión celular 2). Este resultado parece confirmar los resultados recientes que implican a CADM2 como un gen supresor de tumores en el cáncer de próstata. En general, los científicos observaron algunos nuevos reordenamientos y otros que habían sido detectados anteriormente.

Para decirlo más simplemente, como ha explicado William Phelps, director del programa sobre la Investigación traslacional y preclínica del Cáncer de la Sociedad Americana del Cáncer:

 "Si el genoma fuera un libro, en lugar de sólo buscar las letras fuera de lugar o palabras mal escritas, la secuenciación del genoma busca párrafos enteros que están en el lugar equivocado.

"Debido a que [los investigadores] lo secuenciaron todo, fueron capaces no solo de trazar los cambios de bases individuales, también vieron cómo los genes o segmentos de los cromosomas se habían movido. (...) Al secuenciar todo y compararlo con el ADN normal (de las células blancas de la sangre), pudieron ver que no sólo había cambios de bases individuales en los genes, también los propios genes se habían reorganizado en el tumor como parte del proceso de convertirse en cáncer.

"Si pudiéramos usar esos cambios como una herramienta de diagnóstico, sería tremendamente valioso", agregó.

La secuenciación completa del genoma también permite a los científicos observar no sólo la "codificación" de genes, también el ADN "no codificante" alrededor de los genes que una vez se pensó que era "basura", pero ahora se sabe que juega un importante papel regulador dentro de las células."

Admito que cuando se anunció, yo era escéptico respecto a la utilidad del proyecto del genoma del cáncer. Todavía lo soy, en realidad. Básicamente, es una expedición de pesca masiva. Sin embargo, al pasar los años me he vuelto menos escéptico, aunque tampoco puedo decir que me entusiasme. Este estudio me lleva a considerar que tal vez me equivoqué en mi evaluación inicial.

Más interesante que mi metedura de pata hace cinco años cuando escuché por primera vez de este proyecto, resulta el hecho de que este tipo de reordenamientos durante mucho tiempo han sido considerados como importantes en las leucemias y los linfomas, pero no en los tumores sólidos, hasta hace relativamente poco tiempo. Es importante tener en cuenta que estos científicos se centraron en el cáncer de páncreas agresivo y avanzado. En consecuencia, se seleccionaron mayormente genomas "en mal estado". Según se vayan secuenciando más y más genomas del cáncer, los científicos serán capaces de hacer comparaciones entre los tumores agresivos y no agresivos. Es posible que un día los médicos sean capaces de secuenciar el tumor de un paciente y utilizar esta información para informarle si el tumor es agresivo o incluso decirle si necesita tratamiento o no. He escrito extensamente sobre el problema del sobretratamiento, e incluso sobre la regresión espontánea. ¿No sería genial si pudiéramos identificar patrones de reordenamientos y mutaciones (o carencia de ellos) que estén asociados con un crecimiento lento (los tumores no agresivos) comparados con patrones asociados a un rápido crecimiento (tumores mortales como el que mató a mi suegra) y, a continuación, ser capaces de utilizar esa información para dirigir la terapia o para decidir que un paciente con cáncer únicamente necesita observación periódica? Hasta hace poco realmente no teníamos la tecnología y la informática poder de hacer tal sueño realidad, pero ahora la tenemos.

¿Entonces, por qué no hemos curado el cáncer todavía?

Termino con la misma pregunta con la que comencé. ¿Por qué no hemos curado el cáncer? Sí, ya sé que es una pregunta un poco engañosa, dado que en realidad podemos curar unos pocos cánceres, bastantes, incluyendo varias leucemias y linfomas, que son curables con quimioterapia y radiación, y los tumores sólidos como el cáncer de mama y colorrectal que son curables con un combinación de cirugía, quimioterapia y radiación. Desafortunadamente, a pesar de que lo hacemos bastante bien (y en algunos casos muy bien) contra el cáncer en etapa temprana, no lo hacemos tan bien contra la enfermedad metastásica en etapa IV, particularmente con tumores sólidos. La gran mayoría de estos no son curables, y, muy probablemente, la gran mayoría son muy parecidos a los especímenes de cáncer de próstata estudiados por estos investigadores, llenos de reordenaciones cromosómicas y mutaciones que conducen a anomalías a través de diferentes vías.

El año pasado, el décimo aniversario de la proclamación de los resultados del Proyecto Genoma Humano, hubo una verdadera avalancha de "Por qué no hemos curado el cáncer todavía?" O "¿Por qué no hemos curado tal enfermedad todavía?" Por ejemplo, Nicholas Wade escribió un artículo dolorosamente simplista el pasado mes de junio, titulado "Una década más tarde, el mapa genético aporta pocos nuevos tratamientos. Es un artículo sobre el que debería haber escrito en mi blog; quizás incluso ocho meses más tarde merezca la pena hacerlo, aunque siempre se puede leer esta perspectiva. Digámoslo de esta manera: La tecnología, las técnicas y los conocimientos desarrollados durante el Proyecto Genoma Humano sentaron las bases para secuenciar todo el genoma de los tumores de cáncer de próstata y compararlos. Ahora que lo pienso, temo que llegue el 23 de diciembre de 2011, ya que se celebrará el 40 aniversario de la firma del Acta Nacional de Cáncer de 1971. Sólo sé que el mes de diciembre estará lleno de historias lamentando "Por qué no hemos curado el cáncer todavía? "o proclamando que la" guerra contra el cáncer ha sido un fracaso". Algunos serán los medios de comunicación masivos, también vendrán de lugares como NaturalNews.com y el sitio web del Dr. Mercola. No hace falta ser un psíquico para poder hacer esa predicción. También predigo un montón de artículos y blogs afirmando que seríamos capaces de curar el cáncer "si  talycual", como por ejemplo "si hubiéramos sido menos conservadores en nuestro enfoque de investigación" (no importa que haya una gran cantidad de enfoques de alto riesgo, y que los que funcionan sólo parecen obvios a posteriori), "si hubiéramos educado a nuestros hijos más en ciencia", "si nos hubiéramos cargado la FDA" (sí, este tipo va en serio, tan en serio como tonto es su argumento), o "si los médicos no ganaran tanto dinero con el tratamiento del cáncer con medicamentos y no ganaran tratándolo con terapias "naturales".

Preparándome para este evento histórico, comenzaré con una respuesta preventiva (que sin duda tendré que repetir en diciembre). ¿Por qué los científicos no han curado de cáncer todavía? Dejando a un lado la respuesta trillada de "¿Cuál cáncer" Puedo decir esto: Porque es difícil. Es muy, muy difícil. Es más difícil que ir a la Luna; es más difícil que la construcción de la bomba nuclear; es más difícil que acabar con la viruela. Todos esos eran, por supuesto, retos también muy, muy difíciles, pero el cáncer es un hueso más duro de roer. Es cientos, tal vez miles, de enfermedades. Cada tipo de cáncer puede ser de muchos, incluso docenas, de diferentes enfermedades. Cada tumor puede ser muchas enfermedades que están en constante evolución, tanto en respuesta al ambiente en el que crecen las células del cáncer y de los tratamientos que se lanzan contra ellos.

Y la mayoría de los genomas de células cancerígenas probablemente se parecen a los genomas del cáncer de próstata analizados en este trabajo. Hay un estudio menos exhaustivo que sugiere que ocurre lo mismo con el genoma del cáncer de mama.

¿Significa eso que no tengo ninguna esperanza? ¡Por supuesto que no! De lo contrario, no haría lo que hago. Simplemente estoy expresando humildad frente a un enemigo multiforme que ha resistido hasta ahora nuestros mayores esfuerzos para erradicarlo. Eso no quiere decir que vaya a seguir haciéndolo. Después de todo, nunca antes habíamos tenido las herramientas que tenemos ahora para sondear profundamente la biología del cáncer en todo el nivel del genoma como lo hacemos hoy.

Aún así, será difícil."